刘备死于蜀汉章武三年（223年），时年63岁，《三国志》说刘备是得病去世的，《三国志》诸葛亮传记载：“章武三年春，先主于永安病笃，召亮于成都，属以后事。”
从时间上看，刘备于章武二年（222年）“秋八月，收兵还巫”，在白帝城最少已经住了5个月，到次年春天前后发现自己病了，而且病得很严重。这说明，刘备的这场病与之前的夷陵大战关系不大，是后来得的。《三国志》先主传也记载说刘备“病笃”，但具体什么病没说。
在陈寿亲自编纂的《诸葛亮集》斗州中保留着一份刘备临终前给后主刘禅的遗诏，其中说道：“朕初疾但下痢耳，后转杂他病，殆不自济。人五十不称夭，年已六十有余，何所复恨，不复自伤，但以卿兄弟为念。”
根据这份遗诏，刘备开始得的是“下痢”，后来又引发了其他并发症，以至于没能挺过来。“下痢”就是痢疾、拉肚子，本不是什么大毛病，为什么最后竟要了刘备的命呢？
刘备一生都在战斗，经常被人追着打，在战场上多次把妻儿都弄丢了，最困难的时候差点儿下海当渔民，但他被时人称为“雄才”、“人杰”、“命世英才”，由草根一步步到了皇帝，说明他的身上有一股能吃苦的精神和可以百折不挠的毅力，与袁绍、袁术等一帆风顺的公子哥比起来，他的抗打击能力强得多。
但自建安二十四年（219年）底开始，3年时间里刘备竟然接连承蒙空银蔽了至少5次沉重的打击：关羽被杀，痛杀义子刘封，张飞之死，夷陵惨败，马超、许靖、刘巴、黄忠、法正等先后离世。接二连三的打击让刘备的心情极为沉痛。
痢疾这种病除饮食不洁外，“外感时邪”也是重要诱因，《证治要诀》等医籍都说痢疾为“滞下”，“以气滞成积，积之成痢”。当时是冬天，天气湿冷，刘备这个北方人大概不太习惯长江边上的这种气候，尽管饮食不会有问题，但由于心情过度沉郁，加上天气和年龄较大的原因，导致刘备的身体抵抗力下降，病倒就不奇怪了。
另外，根据史书记载刘备比较爱喝酒，这大概是他消化系统首先出问题的原因，史书上有多次关于刘备喝酒的记载，不仅喝了，经常还喝得有些多，以至于说话都不大得体了。
酒量反映的是肝脏解毒能力的大小和消化功能的强弱，酒量不大的人最好少喝。从史书记载的上面这两件事情看，刘备是个酒量不怎么大但有点儿爱喝酒的同志，所以才会多次在酒场上失语失态。刘备的肠胃大概早就有些不对劲了，所以才在最后搏猜时刻先出了毛病。
