糖尿病慢性合并症与伴发病
一、糖尿病与血脂异常
2型糖尿病明显增加发生心血管并发症的危险，美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）将糖尿病看作为冠心病等危症，即糖尿病患者在10年内发生冠心病的绝对危险性高，即10年内发生冠心病事件的百分比≥20％。导致糖尿病患者冠心病危险性高的原因是多方面的，包括高血糖、高血压、血脂异常、吸烟、高凝状态和炎症因子的参与等。因此，对糖尿病，除积极控制血糖和血压外，还应重视对包括血脂异常在内的其他冠心病危险因素进行控制。北京大学第一医院内分泌内科马晓伟
（ 一）糖尿病血脂异常的表现
1、1型糖尿病在没有治疗或充分治疗的情况下，常表现为甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）降低，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也可上升。经胰岛素强化治疗，上述血脂和脂蛋白水平可调至相同年龄和性别的非糖尿病人群水平。此外，在血糖控制不良时LDL-C易于糖基化和氧化。脂蛋白（a）[Lp（a）]水平正常或升高，有报告在糖尿病肾病、肾衰竭、微量白蛋白尿或蛋白尿时Lp（a）水平也升高。
2、在2型糖尿病，血脂异常较常见，典型表现为TG升高，HDL-C降低，LDL-C通常与非糖尿病人群无明显差异。小而密LDL-C、糖基化和氧化LDL-C增加，这种增加并不一定伴有LDL-C总水平的增加。多数研究认为，在2型糖尿病，Lp（a）水平不增加。
3、糖尿病患者的血脂异常也可由继发因素或合并有继发因素所致，在诊断和治疗时应予注意。常见的继发因素包括甲状腺功能减退症、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、阻塞性肝病和药物（大剂量噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等）。一些严重的血脂异常患者也可能合并有家族遗传性脂代谢疾病。
（二）糖尿病血脂控制目标
LDL-C是导致冠心病的重要危险因素，降低LDL-C的临床试验（4S，CARE*）也证明，降低LDL-C可显著减少糖尿病患者冠脉事件的发生率，其效果大于或等于非糖尿病人群。LDL-C的控制目标应相同于已患冠心病的人群，即LDL-C<2.5mmol/L.由于LDL-C占TC60％～70％，随LDL-C的降低，TC也可降至目标水平。
低HDL-C水平与冠心病患病率呈反比，HDL-C是糖尿病患者发生冠心病强有力的预测因素，因此HDL-C水平应>1.1 mmol/L。近年来的一些研究和分析表明高TG是冠心病的独立危险因素，这主要是因为某些富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）具有致动脉粥样硬化性，此外，高TG常合并有低HDL-C等其他血脂异常和代谢综合征，TG应控制在<1.5 mmol/L。
4S=斯堪的纳维亚辛伐他汀生存试验；CARE=胆固醇和复发事件试验
（三）血脂异常的治疗
血脂异常的管理包括了饮食调节、运动、减轻体重、控制血糖和使用降脂药物等。
1、饮食调节和运动是调脂治疗的基础，通过饮食调节和运动，可降低体重、TG，升高HDL-C并有轻度的降低LDL-C的作用。
此原则是对饮食调节的总体要求，实际应用要个体化。要根据患者的血脂情况以及对血糖和体重的控制目标采取针对性措施。对以高LDL-C和TC为主者，可通过减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入降低LDL-C和TC，减少饱和脂肪酸的热卡部分主要由增加碳水化合物或单不饱和脂肪酸来补偿。使用植物固醇（2g/d）和黏性纤维（10～25 g/d）有助于进一步降低LDL-C和TC。
对以代谢综合征为主要表现的肥胖、高TG和HDL-C过低的2型糖尿病患者，主要通过控制体重（控制总热卡和增加运动）和适当控制碳水化合物（碳水化合物占总热卡的50％）。过高的碳水化合物（）总热卡的60％）常伴有HDL-C降低和TG升高。鼓励患者通过营养师得到具体饮食指导，要戒烟和减少饮酒，改变不良的生活方式。
2、对于没有并发症的1型糖尿病，通过使用胰岛素，严格控制血糖，可以完全纠正血脂异常。对2型糖尿病，理想的血糖控制可降低TG，HDL-C水平没有变化或轻度升高，LDL-C水平可有轻度的降低。
3、常用调脂药物：
（1）他汀类药物：他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，该药主要降低LDL-C和TC，并有一定程度的降低TG作用，但可能需要较高剂量。他汀类药物一般在晚饭后或睡前服用，多数人有较好的耐受性，其主要副作用是肝酶升高和肌病，禁用于活动性和慢性肝病患者。
（2）胆酸结合树脂：主要用于降低LDL-C和TC，药物的主要副作用包括胃肠道症状以及减少某些同时服用药物的吸收。该药禁用于家族性异常β-脂蛋白血症，由于有升高TG的倾向，禁用于TG>4.5mmol/L的患者，TG>2.3mmol/L者相对禁忌。
（3）烟酸和烟酸衍生物：烟酸可降低TG、LDL-C和Lp（a），同时能升高HDL-C，也可将小LDL转变成正常大小LDL。主要副作用是肝毒性、高尿酸血症以及血糖升高。一般认为2型糖尿病患者应避免使用大剂量烟酸（3g/d），可考虑用小剂量烟酸（<2g/d），烟酸禁用于有慢性肝病和严重痛风患者。烟酸衍生物阿昔莫司副作用较轻，可用于2型糖尿病。
（4）纤维酸衍生物：即贝特类调脂药，主要为降低TG和升高HDL-C，并有一定程度降低LDL-C作用。该类药物具有较好的耐受性和安全性，主要副作用有胃肠道症状、胆石症、可逆行伴肌酸激酶升高的肌病，不适用于有严重肝肾损害的患者，对伴有肾功能损害的糖尿病患者要慎用或避免使用。
（5）其他调脂药物：n-3脂肪酸[亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）]在较大剂量时可降低TG，在治疗高TG血症时可作为一种选择。目前研究认为雌激素替代疗法不推荐用于预防冠心病为目的的治疗。
4、调脂治疗的选择
（1）高LDL-C的治疗：美国糖尿病协会（ADA）建议如果糖尿病患者合并有冠心病或大血管疾病，当LDL-C≥2.6mmol/L时，在饮食、运动等生活方式调整的同时开始药物治疗；如果不伴有冠心病或大血管疾病，LDL-C≥3.35mmol/L时，开始饮食、运动以及药物治疗；当LDL-C在2.6～3.35mmol/L之间时，可先考虑饮食、运动治疗，在效果不满意时再加用药物治疗。控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或非诺贝特（有较好的降低LDL-C作用，特别适合混合性高脂血症）。当LDL-C较高，治疗未达标时，可考虑加大他汀类药物的剂量或联合用药，如他汀类药物与胆酸结合树脂合用等。
（2）高TG的治疗：首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低TG非常有效。在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，可选择TG在2.3～4.5mmol/L时开始药物治疗。首选纤维酸类药物，他汀类在治疗高TG伴高LDL-C时有一定疗效。
（3）混合性高脂血症（高LDL-C和TG）的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，较高剂量的他汀类药物可有效降低TG水平。如LDL-C已达标，TG≥2.3mmol/L可考虑替换为纤维酸类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。在某些情况下，TG>5.6mmol/L，治疗目标首先是通过降低TG来防止急性胰腺炎，只有当TG<5.6mmol/L时，才能将注意力集中在降低LDL-C上。
（4）低HDL-C血症的治疗：尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高HDL-C有效，但多数情况下需要药物治疗。烟酸类药物能有效升高HDL-C，但应谨慎使用，此外还可选用纤维酸衍生物。
（四）基线检查、随访监测与坚持服药
建议糖尿病患者每年检查血脂一次，检查的内容包括TC、TG、HDL-C、LDL-C（由公式计算或直接测定）。根据血脂检查，如先开始饮食、运动等非调脂药物治疗，在3个月后复查血脂水平，达到目标后继续治疗，可每6～12个月复查一次；如开始药物治疗，一般首次随访在用药后6～8周，如果能达到治疗目标，可改为每4～6个月复查一次或更长（每年一次）。如开始治疗后未达目标，可能需要增加剂量、联合用药或换药，仍每6～8周随访一次，直到达到目标后减至每4～6个月复查一次或更长。随访内容包括评价调脂效果和副作用。随访有助于患者坚持服药，患者坚持服药是减少冠心病危险性的重要措施。
二、糖尿病与高血压
糖尿病和高血压常常合并存在，对心血管系统有极强的危害性。1型糖尿病多在并发肾病变后出现高血压，2型糖尿病往往合并原发性高血压，可以在2型糖尿病发病之前、同时或之后出现。对糖尿病合并高血压人群根据心血管危险性评估进行积极的干预和治疗，对预防糖尿病大血管和微血管并发症，预防心血管事件的发生和提高生存质量，延长患者寿命具有十分重要的意义。
本节内容不适合于患糖尿病和高血压的妊娠患者。
（一）心血管系统危害
高血压和糖尿病合并存在对心血管的危害有乘积效应。高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4～8倍。同样地，糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此在人群中，当出现高血压和糖尿病并存时，动脉粥样硬化的机会大大增加，患心血管疾病的概率估计可高达50％，其中冠心病可高达25％，心血管疾病死亡的风险也显著升高。
根据我国1999年制订的高血压防治指南，糖尿病合并高血压的危害相当于高血压合并三个危险因素。凡合并糖尿病的高血压其危害分层均在“高危”之上，且糖尿病本身往往伴有多个危险因素，发生的眼、肾、心脑血管并发症与高血压有重叠。因此，二者并存的危险分层常常能达到“很高危”水平（表14-3，14-4）。
高血压也是糖尿病特征性微血管病变的主要危险因素，其作用可能更甚于高血糖，英国糖尿病前瞻性研究UKPDS的结果显示，降低血压可以减少微血管并发症风险37％，而降低血糖只减少25％。
值得注意的是，这些证据提示高血压与糖尿病特征性微血管病变的关系大于高血糖，而糖尿病与心血管疾病的关系大于高血压。
（二）诊断与筛查
在糖尿病筛查的同时测量血压，血压测量必须成为糖尿病日常门诊不可缺少的内容，必要时要进行不同体位的测量，以发现自主神经病变对血压的影响。
如果门诊发现收缩压≥130 mmHg或（和）舒张压≥80 mmHg，应改天进行重复测量，以证实血压是否升高。
对于高血压（血压≥140/90 mmHg）人群，有条件者应当进行血糖或餐后血糖的检测，对于还伴有其他危险因素如肥胖、糖尿病家族史、年龄≥40岁者，必须进行血糖检测。
血压的测量和血糖的检测应当达到一定的频度，以及时发现两病合并存在。凡糖尿病患者应当每3个月测量一次血压，对血压升高和接受降压治疗者，宜鼓励患者自测血压或增加血压检测频度，至少每周测量一次。
（三）治疗
1、治疗目的
（1）减少糖尿病大血管和微血管并发症的发生。
（2）保护易受高血压损伤的靶器官。
（3）减少致死、致残率，提高患者的生活质量，延长寿命。
2、控制目标和血压检测
（1）一般控制目标为血压≤130/80 mmHg
（2）在老年人应≤140/90 mmHg
（3）若24小时尿白蛋白≥1g，血压应≤125/75 mmHg
（4）药物治疗24小时内的谷峰比应≥50％。
（5）糖尿病患者应当从血压≥130/80 mmHg时开始干预。
（6）开始治疗后应密切监测血压控制情况，以确保控制达标。
3、非药物治疗
非药物治疗是指对行为和生活方式的优化，应当成为糖尿病高血压治疗的基础和早期血压升高的干预措施。在血压处于130～139/80～89 mmHg水平时，主张进行非药物干预，至多3个月，如无效则开始药物治疗。非药物干预包括：
（1）戒烟，日常门诊应当力荐所有患者戒烟，给予合理的咨询，必要时进行药物戒烟。
（2）减重，超重10％以上者至少减肥5kg
（3）节制饮酒，男性每天乙醇摄入应≤20～30g，女性≤10～20g。
（4）限制钠盐，每日氯化钠≤6g。
（5）优化饮食结构，多吃水果和蔬菜，减少脂肪摄入。没有明确的证据证明其他的措施如补充微量营养素，添加钙、镁、纤维素或鱼油有效。
（6）加强体力活动，如快步行走或游泳，每周5次，每次30分钟。
（7）缓解心理压力，保持乐观心态。
4、药物治疗原则
（1）主张小剂量单药治疗，如无效采取联合用药，一般不主张超常规加量。
（2）在控制达标的同时，兼顾靶器官保护和对并发症的益处。
（3）避免药物副作用，如对靶器官、代谢的不良影响。
5、降压药物的适应症和禁忌症
6、联合用药
联合用药可以减少单药加大剂量带来的副作用，利用协同作用增强疗效，相互之间抵消副作用，对靶器官有综合保护作用，在二、三级预防中联合用药常常是必然趋势。目前被推荐的联合用药方案包括：
（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）与利尿剂
（2）钙通道阻滞剂（CCB）与β受体阻滞剂。
（3）ACEI与CCB。
（4）利尿剂与β受体阻滞剂。
（5）推荐开发生产合适的复合制剂，如小剂量ACEI加小剂量利尿剂，国外此类制剂很多，临床疗效肯定。
